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8 novembre 2013

Phénomène de résistance

Classé dans : — lessvtauvsinet @ 18 h 05 min

                                        La résistance aux antibiotiques

Dossier réalisé en collaboration avec le Pr Laurent Gutmann, Service de microbiologie de l’Hôpital Européen Georges Pompidou, Unité 872 Inserm/UPMC/Université Paris Descartes.

Les antibiotiques ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux maladies infectieuses au cours du 20ème siècle. Hélas, leur utilisation massive et répétée a conduit à l’apparition de bactéries résistantes à ces médicaments. Ponctuelles au départ, ces résistances sont devenues préoccupantes et conduisent à la mise en place de diverses stratégies pour éviter les situations d’impasses thérapeutiques.

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Les antibiotiques, la révolution médicale du 20ème siècle

Tubes d'échantillons, prélèvement de patients et boites antibiogramme sur paillasse. Laboratoire bactériologie de l'unité de recherche 914 Inserm "Résistances Emergentes aux antibiotiques", CHU hôpital du Kremlin Bicêtre (Val-de-Marne).

Tubes d’échantillons, prélèvement de patients et boites antibiogramme sur paillasse.

Les antibiotiques sont des molécules naturellement synthétisées par des microorganismes pour lutter contre des bactéries concurrentes de leur environnement. Il existe aujourd’huiplusieurs familles d’antibiotiques composées de molécules naturelles, semi-synthétiques ou de synthèse, qui s’attaquent spécifiquement à une bactérie ou un groupe de bactéries. Certains antibiotiques vont agir sur des bactéries comme Escherichia Coli dans les voies digestives et urinaires, d’autres sur les pneumocoques ou surHaemophilus influenzae dans les voies respiratoires, d’autres encore sur les staphylocoques ou les streptocoques présents au niveau de la peau ou de la sphère ORL.

Les antibiotiques, spécifiques des bactéries
Les antibiotiques ne sont efficaces que sur les bactéries et n’ont aucun effet sur les champignons et les virus. Ils bloquent la croissance des bactéries en inhibant la synthèse de leur paroi, de leur matériel génétique (ADN ou ARN), de protéines qui leur sont essentielles, ou encore en bloquant certaines voies de leur métabolisme. Pour cela, ils se fixent sur des cibles spécifiques.

Largement utilisés depuis la seconde guerre mondiale, les antibiotiques ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux maladies infectieuses comme la tuberculose ou la peste au cours du 20ème siècle.

 

L’antibiorésistance, le revers de la médaille

L’efficacité remarquable des antibiotiques s’est accompagnée de leur utilisation massive et répétée en santé humaine et animale (voir encadré). Ce phénomène a généré une pression sur les bactéries, qui ont développé des systèmes de défense contre ces antibiotiques. On parle de pression de sélection, conduisant à l’apparition de résistances. La mauvaise utilisation des antibiotiques, passant par des traitements trop courts ou trop longs, parfois mal dosés, est également pointée du doigt.

Ponctuelles au départ, ces résistances sont devenues massives et préoccupantes. Certaines souches sont multirésistantes, c’est-à-dire résistantes à plusieurs antibiotiques. D’autres sont même devenues toto-résistantes, c’est-à-dire résistantes à tous les antibiotiques disponibles. Ce dernier cas est heureusement encore rare, mais le phénomène est en augmentation. Il place les médecins dans une impasse thérapeutique : dans ce type de situation, ils ne disposent plus d’aucune solution pour lutter contre l’infection.

Phénomène de résistance resistancesatb-300x300

Les animaux sont aussi des gros consommateurs d’antibiotiques
D’après l’OMS, au moins 50 % des antibiotiques produits dans le monde sont destinés aux animaux. Aux Etats-Unis, ces médicaments sont utilisés de façon systématique comme facteurs de croissance, une pratique interdite en Europe depuis 2006. Or, comme chez l’Homme, la surconsommation d’antibiotiques dans les élevages est responsable de l’apparition de résistances. Les bactéries multi-résistantes issues des élevages peuvent se transmettre à l’Homme directement ou via la chaîne alimentaire.

 

De la résistance naturelle à la résistance acquise

La résistance aux antibiotiques peut s’exprimer au travers de plusieurs mécanismes : production d’une enzyme modifiant ou détruisant l’antibiotique, modification de la cible de l’antibiotique ou encore, imperméabilisation de la membrane de la bactérie.

Certaines bactéries sont naturellement résistantes à des antibiotiques. On parle de résistance innée. Leur patrimoine génétique les rend insensibles à un certain nombre d’agents. C’est par exemple le cas des Escherichia coli vis-à-vis de la vancomycine, ou encore de Pseudomonas aeruginosae face à l’ampicilline.

Plus préoccupant, le phénomène de résistance acquise entraine l’apparition subite d’une résistance à un ou plusieurs antibiotiques auxquels la bactérie était auparavant sensibleCes résistances peuvent survenir via une mutation génétiqueaffectant le chromosome de la bactérie, permettant à cette dernière de contourner l’effet délétère de l’antibiotique. Elles peuvent aussi être liées à l’acquisition de matériel génétique (plasmide) porteur d’un ou plusieurs gènes de résistance, en provenance d’une autre bactérie. Les résistances chromosomiques ne concernent en général qu’un antibiotique ou une famille d’antibiotiques. Les résistances plasmidiques peuvent quant à elles concerner plusieurs antibiotiques, voire plusieurs familles d’antibiotiques. Elles représentent le mécanisme de résistance le plus répandu, soit 80 % des résistances acquises.

 

Un phénomène mondial

Ces phénomènes de résistance surviennent dans tous les pays du monde et sont particulièrement importants dans les pays où les niveaux d’hygiène sont faibles. Il existe un véritable gradient nord-sud, avec des taux plus faibles dans les pays du Nord. La proportion de SARM varie par exemple de moins de 1 % en Norvège et Suède, à plus de 25 % dans le sud de l’Europe (Espagne, Italie, Grèce, Portugal…). Ces différences résultent notamment de stratégies de prévention de la transmission et de l’importation de bactéries résistantes, ainsi que de stratégies de maîtrise de la consommation d’antibiotiques plus ou moins précoces et strictes.

Les rapatriés sous contrôle sanitaire
Compte tenu du risque d’importation de bactéries multi ou toto-résistantes, une circulaire du Haut conseil de la santé publique datant de 2010 a fixé de nouvelles règles d’accueil pour les patients rapatriés de l’étranger à l’hôpital. Ils font l’objet d’une procédure systématique de dépistage, puis de prise en charge et d’isolement si nécessaire.

<a id= »eztoc559226_0_1_6″ title= »Une lutte sans fin » name= »eztoc559226_0_1_6″>

Une lutte sans fin

La propagation des bactéries multirésistantes et l’absence de nouveaux antibiotiques font courir un risque d’impasse thérapeutique de plus en plus fréquent. Pour faire face à cette situation, l’idée n’est pas de trouver une solution permettant d’éviter l’apparition de résistances, car les bactéries trouveront toujours un moyen de s’adapter. Il convient plutôt de préserver le plus longtemps possible l’efficacité des antibiotiques disponibles. Des mesures élémentaires comme le lavage systématique des mains en sortant des toilettes restent fondamentales pour éviter la diffusion d’entérobactéries résistantes.

Réduire la consommation d’antibiotiques

Il est nécessaire de réduire la consommation d’antibiotiques pour baisser la pression de sélection qui pèse sur les bactéries. Grâce aux plans de rationalisation des prescriptions et aux campagnes de sensibilisation destinées au grand public, la consommation de ces médicaments a chuté de 16 % entre 2000 et 2009. La France reste cependant parmi les plus gros utilisateurs, et la consommation est légèrement repartie à la hausse depuis 2009.

Dans ce contexte, il est important que les médecins puissent distinguer les infections virales des infections bactériennes : si l’infection est virale, l’antibiotique est inutile. Des tests de dépistage rapide existent pour les angines. Malheureusement, ils sont encore sous-utilisés en France.

Pour aller plus loin…

Nouveaux antibiotiques

De nouveaux antibiotiques sont nécessaires pour lutter contre les bactéries multirésistantes. Mais les incitations publiques à une moindre consommation ont découragé les laboratoires pharmaceutiques d’investir dans cette voie de recherche et l’arrivée de nouveaux antibiotiques a fait cruellement défaut au cours des dernières années. C’est pourquoi l’Innovative Medicines Initiative (programme européen) a lancé en mai 2012 « New Drugs 4 Bad Bugs »un programme de recherche disposant de 223 millions d’euros pour le développement de nouveaux médicaments. L’objectif est d’accélérer le développement clinique d’antibiotiques pour les bactéries résistantes prioritaires, notamment les entérobactéries.

L’activité reprend progressivement dans ce domaine : une céphalosporine de cinquième génération, la ceftaroline, efficace contre les S. aureus résistant à la méticilline (SARM) et les bactéries Gram positif, est par exemple d’arriver sur le marché européen en août 2012.

Autres voies thérapeutiques

Des chercheurs tentent d’inhiber l’action des enzymes bêta-lactamases produites par certaines bactéries, qui les rendent résistantes aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (comme les céphalosporines de 3ème et de 4ème génération). Un tel inhibiteur est actuellement en cours de développement.

Bactériophages. Les bactériophages (ou phages) sont des virus n'infectant que les bactéries, une guerre des microbes en quelque sorte. On les voit ici à l'assaut d'une bactérie de l'eau. On les voit ici à l'assaut d'une bactérie de l'eau. Les phages sont très utiles comme agents antimicrobiens, mais aussi comme outils de la recherche fondamentale, en biologie moléculaire.

Bactériophages.

Les bactériophages (ou phages) sont des virus n’infectant que les bactéries, une guerre des microbes en quelque sorte. On les voit ici à l’assaut d’une bactérie de l’eau.

D’autres équipes tentent de développer des thérapies « antivirulence ». L’objectif n’est plus de tuer la bactérie responsable de l’infection, mais de bloquer les systèmes qui la rendent pathogène pour l’Homme. Des antitoxines dirigées contre certaines toxines bactériennes sont à l’étude, ainsi qu’une molécule permettant de bloquer la cible du mécanisme de virulence du méningocoque. Toutefois, l’utilisation de ces produits est encore en phase expérimentale.

La phagothérapie est une autre voie intéressante, mais dans laquelle tout reste à faire. Elle consiste à éliminer les bactéries grâce à des phages. Ces derniers sont des virus qui infectent spécifiquement certaines bactéries, s’y reproduisent puis les détruisent en libérant les nouveaux phages produits. Cette spécificité permet d’éliminer les bactéries pathogènes sans affecter les autres, contrairement aux antibiotiques à spectre large qui sont couramment utilisés. Néanmoins, à ce jour, aucune étude clinique de phagothérapie n’a été entreprise et le développement industriel de cocktails de phages préparés à l’avance ou « sur-mesure », pour lutter contre une bactérie spécifique, paraît complexe.

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