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6 novembre 2013

Origine de la maladie

Classé dans : — lessvtauvsinet @ 18 h 51 min

Une défaillance de la protéine CFTR est à l’origine de la maladie

La protéine CFTR est située sur la membrane apicale des cellules épithéliales de divers tissus. Elle forme un canal chlore, à travers la membrane plasmique (1), qui permet par ailleurs un transport d’eau(2A). Cela est nécessaire pour assurer la fluidité du mucus qui tapisse les cellules épithéliales. Dans une cellule malade (2B) la protéine CFTR n’est pas fonctionnelle. L’absence de sécrétion des ions chlorures provoque une augmentation de la réabsorption d’eau qui entraîne l’épaississement du mucus par déshydratation. Il ne peut plus être évacué au fur et à mesure de sa formation, n’assure plus sa fonction et s’accumule.
Remarque. Au niveau des glandes sudoripares, l’orientation des flux d’ions est inversée, ce qui explique la concentration élevée d’ions chlorures dans la sueur des malades (www.chups.jussieu.fr). Le principe du test de la sueur, utilisé pour diagnostiquer la maladie, repose sur cette particularité

Origine de la maladie prot-cftr-300x180

Le gène CFTR est un gène de grande taille de 250 000 paires de bases (250 kb). Il possède 27 exons soit 4443 nucléotides qui codent les 1480 acides aminés que compte la protéine CFTR.

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Plus de 1700 mutations du gène CFTR ont été identifiées (1), mais seulement 6 ont une fréquence supérieure à 1% des mutations observées (les autres sont donc rares et ne touchent souvent qu’une seule famille). La mutation de loin la plus fréquente est la délétion F508del (= ΔF508) dans l’exon 10 qui élimine le triplet 508  désignant la phénylalanine (3) qui a pour conséquence une maturation anormale de la protéine CFTR qui ne parvient pas à la membrance apicale de la cellule. Elle représente à elle seule 70% des allèles mutés (jusquà à 90% selon les sources), et 50% des malades.

Remarque. La majorité des mutations connues du gène CFTR sont des mutations ponctuelles. Selon leur nature, elles affectent la production de la protéine CFTR, sa maturation cellulaire, le fonctionnement du canal chlorure ou la stabilité de la protéine. Il en résulte que, selon les mutations les conséquences phénotypiques sont différentes. Il existe donc plusieurs mucoviscidoses au niveau clinique, dont la gravité est variable.

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